Ano Oni Kyoushi ga Boku no Ane ni Naru n desu ka? berpusat pada seorang anak laki-laki yang awalnya kegirangan mendengar kabar bahwa dia akan punya kakak perempuan karena ayahnya menikah lagi dengan seorang wanita yang memiliki anak perempuan, sampai dia tahu bahwa kakak barunya itu ternyata adalah guru olahraga sekolahnya yang galak, Shina. Dengan ayahnya yang pergi untuk tinggal bersama istri barunya, anak laki-laki itu akan tinggal berduaan saja dengan kakak barunya. Dalam kehidupan baru mereka bersama, anak laki-laki itu mendapati bahwa Shina di sekolah benar-benar berbeda dengan Shina di rumah: ceroboh, takut serangga, dan baik hati.